近年来，细胞与基因治疗领域受到资本市场的高度青睐，重磅交易频频出现。随着资本的活跃，法律法规逐渐明晰化，以及基因工程技术、表达载体和基因递管体系等技术的不断发展与优化，全球基因治疗行业突飞猛进。
其中，在病毒载体基因治疗疗法领域，目前已有HSV-1载体溶瘤病毒T-VEC获FDA批准用于黑色素瘤治疗、腺相关病毒载体Luxturna获FDA批准用于RPE65基因突变相关的视网膜萎缩、腺相关病毒载体Zolgensma获FDA和EMA批准用于脊髓性肌肉萎缩症的治疗。
相关产品接连获批的背后，我们不难看出，基因治疗行业发展欣欣向荣。
载体技术是基因治疗成功的关键。大部分基因治疗企业所用载体为AAV载体（腺相关病毒载体）。AAV具有宿主细胞范围广、表达稳定、能够达到较高的滴度等优势，但在近几年一些使用案例中，AAV出现了相关的安全性问题。在基因治疗新技术发展的过程中，AAV载体在基因装载量、用量等方面也均有待突破。在选择不断突破原有技术的同时，还可以选择另辟蹊径，通过建立合适的载体技术，从源头就规避这些问题。Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）载体在安全性和装载量等方面具有优势，是近几年最具有前景的病毒载体之一。在安全性方面：HSV-1是人类常见的易感病毒之一，平常生活中口角起疱、嗓子上火等均是感染HSV-1的临床表现。正常情况下，没有人会因为上火而出现严重的健康问题。这是因为HSV-1跟其他病毒载体不同，不会插入或破坏人类基因组，不会引起整合性的突变，具有良好的安全性。HSV-1在体内复发时，人体的免疫系统也会逐渐适应这种病毒，达到终生共生的状态。由此可见，HSV-1载体相较于其它病毒载体，从源头来看其安全性就可控。从美国已上市的HSV-1载体T-VEC的临床数据来看，该基因治疗疗法未出现过任何严重副作用，仅出现过发烧等轻微的一级、二级临床反应。在装载量方面：HSV-1能够搭载约30kb的外源基因，比常用的AAV载体的装载量高8倍（AAV载体大约可装载4kb的外源基因）。基于HSV-1载体更高的载荷能力，能携带多个治疗基因，可解决AAV载体在负载较大基因或在多基因疾病治疗方面的不足。在载体具备的功能方面：HSV-1载体拥有广泛的宿主细胞谱，改造后的复制缺陷型载体可以有效的将目的基因递送至多种细胞类型，适用于多种疾病的治疗。根据HSV-1独特的嗜神经性且对神经细胞无任何伤害等特征，HSV-1能长期潜伏于神经元细胞中，并通过潜伏相关转录区（LAT）潜伏表达，HSV-1载体目前已经成为神经系统中最有效的基因表达载体，在神经系统疾病的治疗上具有独特优势，在国外已被广泛应用于神经系统疾病（帕金森、阿尔茨海默、慢性疼痛等）的基础研究和药物开发。HSV-1对上皮细胞和骨骼肌细胞也具有较强的侵染性，适用于皮肤疾病的治疗，如银屑病、A型血友病、脊髓性肌萎缩症等适应症。此外，根据HSV-1载体对DC细胞的高转染率并能同时装载多个抗原基因，HSV-1载体作为基因疫苗前景也十分广阔；根据HSV-1载体的广泛侵染性和高转导率，其在RNA干扰研究中也正发挥越来越重要的作用。以HSV-1为载体的基因治疗疗法有较多优势，那它的技术壁垒体现在哪些方面？首先，HSV-1载体骨架的设计构建较为复杂，需要敲除HSV-1病毒的必需基因，使得病毒无法在正常细胞中复制，且病毒易于进入潜伏状态；其次，因为病毒在敲除必需基因后无法复制，所以需要建立相应的工程细胞系用来表达基因和生产细胞。相较其它载体，HSV-1载体这一系列的操作更为繁琐，涉及较高的技术壁垒，需要数年的技术储备才能够建立出这一套完善的体系。在前期的技术储备基础上进行基因治疗产品的转化，还需要建立一套合适的CMC线路以及相关的质量标准体系。基因治疗是一个“新而快”的赛道，在产业化方面很多技术都需要重新开发，并且它又是一个发展迅速的领域。所以基因治疗疗法CMC的建立具有一定的挑战，需要业界的协同与企业自身的经验积累。唯源立康：国内第一家以HSV-1为载体，
布局溶瘤病毒和基因治疗产品两大方向的公司
以HSV-1为载体布局基因治疗的企业在国外并不罕见，基于HSV-1载体能够更有效地进入皮肤细胞的独特优势，美国基因治疗公司Krystal Biotech以基因编辑技术改造后的HSV-1作为载体，开发了多个针对罕见皮肤疾病的基因治疗药物。Krystal开发的治疗先天性鱼鳞病的KB105、治疗囊性纤维化的KB407等药物获得FDA授予的孤儿药资格认定，治疗营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）的KB103获得FDA授予的再生医学先进疗法资格、孤儿药资格和EMA授予治疗DEB的优先药物资格，并取得了积极的3期临床试验结果，预计于2022年向FDA提出新药上市申请。在国内，虽然目前尚无HSV-1产品获批上市，但已有相关企业布局，唯源立康便是国内目前唯一一家以HSV-1为载体布局溶瘤病毒和基因治疗产品两大方向的公司。唯源立康于2017年成立，核心团队有十余年的合作默契，开发的候选药物适应症涵盖肿瘤、神经系统、免疫系统、血液系统和遗传病等重大疾病，市场前景广阔。唯源立康HSV-1载体技术平台采用自主分离的HSV-1病毒株，具有自主知识产权。针对HSV-1载体的构建，唯源立康采用包括CRISPR-Cas9基因编辑在内的多种方法开发了载体构建系列工具，具有开发快速、毒种稳定的特点，同时携带的功能基因表达量较高。由于HSV-1载体颗粒较大且易失活，其规模化生产极具挑战。从建立细胞株，到产品CMC的建立，再到参与国内第一个HSV-1溶瘤病毒质量标准的制定和建立，团队经过多年的研究积累，已开发出稳定高效的基因治疗药物规模化生产工艺开发平台，是国内少数具备自主产业化生产能力的相关公司之一，由于成熟的生产工艺和对生产成本的把控，可以使产品价格更为亲民。两大系列、数十条项目管线同步推进，核心产品已进临床
基于HSV-1载体技术平台，唯源立康在研产品包括溶瘤病毒产品和针对非肿瘤治疗的基因治疗产品。目前，唯源立康开发的溶瘤病毒系列的产品推进较快的包括VT1093和VT1092，分别于2020年、2021年获国家药监局签发的临床试验批准通知书，VT1093临床试验在上海浦东医院、北京同仁医院等医院同时开展，已有良好的安全性结果。唯源立康基因治疗系列的产品线主要布局在罕见病和其他重大疾病的治疗，候选药物适应症包括银屑病、A型血友病、罕见皮肤疾病、脊髓性肌萎缩症等，目前已有多个管线完成前期开发。相较于肿瘤药物的研发，该产品线临床试验进程会相对较快。正常情况下，肿瘤药物的研发，其临床阶段的试验大概需要花费5至7年时间，而罕见疾病基因疗法的研发，可通过一系列绿色通道，在2至3年内完成临床阶段的试验，以最快的速度上市。现有进展较快非溶瘤基因治疗产品包括VGC1082产品、VGC1025产品等。VGC1082的适应症为A型血友病，通过肌肉注射给药。A型血友病占血友病患者人数的80%至85%。据相关统计，血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美元，预计在2025年超过151亿美元，2017年2025年的复合增长率达4.5%。VGC1082也预计于今年启动临床试验申报工作。VGC1025的适应症为大疱性表皮松解症。大疱性表皮松解症分为遗传性（先天性）和获得性两种，这一疾病被列入中国第一批罕见病名录，在国内每年大约有2万新发病例，且目前无任何有效治疗药物，具有较强的市场需求。除上述核心项目之外，唯源立康的管线目前还有十几个产品正在同步推进。未来，我们期待唯源立康通过基因治疗手段解决肿瘤、神经系统、免疫系统、血液系统和遗传病等重大疾病，逐步发展成为集生物医药研发、生产和销售一体化的生物制药企业，为更多患者带来疗效具佳与价格亲民的基因治疗产品。
来源：动脉新医药
